A dependência de substâncias pode ser entendida como alterações cerebrais (neurobiológicas) provocadas pela ação direta do uso prolongado de uma droga de abuso. Essas alterações são influenciadas por aspectos ambientais (sociais, culturais, educacionais), comportamentais e genéticos.

Em meados do século XIX, algumas teorias sobre motivação afirmavam que o comportamento dependente resultava de instintos subconscientes. Contudo, nenhuma dessas teorias conseguia explicar adequadamente todos os elementos envolvidos na dependência de substâncias, incluindo os aspectos psicológicos e neurobiológicos. Foi no início da década de 40, no século passado, que surgiu uma nova explicação para a dependência, abrangendo conceitos tanto da Psicologia como da Psiquiatria. Essa teoria, chamada de teoria do reforço, testada em laboratórios de pesquisa, teve como pioneiro o trabalho realizado por Spragg. O pesquisador demonstrou em seus testes que,  após o estabelecimento da dependência de drogas, os chimpanzés trabalhavam voluntariamente para ter acesso à substância.

Após receberem repetidamente drogas opioides, os chimpanzés “pediam” a droga ao pesquisador, isto é, assumiam a posição própria para receber as injeções da droga, contrariando o esperado de seus comportamentos instintivos programados geneticamente. Assim, essas pesquisas aguçaram a curiosidade da comunidade científica pelo tema.

Em 1954, os pesquisadores Olds e Milner observaram que ratos com eletrodos (fios elétricos) introduzidos em certas regiões profundas do cérebro batiam as patas em barras para receber um estímulo elétrico naquela região. Eles apresentavam o comportamento de autoestimulação de forma tão exagerada que, às vezes, deixavam de comer e dormir para continuar batendo suas patinhas e, assim, continuar recebendo os estímulos. Observou-se, no entanto, que somente um número limitado de regiões cerebrais desencadeava tais comportamentos de dependência, outros ratos recebiam as mesmas estimulações elétricas nessas regiões e apresentavam comportamentos naturais de consumo de água e comida, implicando apenas em sensações de recompensa e motivação.

Com as pesquisas, os cientistas descobriram que as mesmas regiões cerebrais que podem provocar a autoestimulação também são as regiões ativadas pelas drogas de abuso, sendo, portanto, as vias mesolímbica e mesocortical as principais vias neurais envolvidas nesse circuito motivacional. Logo, as drogas de abuso estimulam as mesmas regiões do cérebro que induzem a autoestimulação elétrica em animais, ativadas em situações prazerosas.

Cada droga de abuso tem o seu mecanismo de ação particular, mas todas elas atuam, direta ou indiretamente, ativando uma mesma região do cérebro: o sistema de recompensa cerebral. Esse sistema é formado por circuitos neuronais responsáveis pelas ações reforçadas positiva e negativamente. Quando nos deparamos com um estímulo prazeroso, nosso cérebro lança um sinal: o aumento de dopamina, importante neurotransmissor do sistema nervoso central (SNC), no núcleo accumbens, região central do sistema de recompensa e importante para os efeitos das drogas de abuso.

Normalmente existe um aumento de dopamina com estímulos prazerosos, causados muitas vezes por alguns alimentos, pela atividade sexual e por estímulos ambientais agradáveis, como olhar para uma paisagem bonita ou escutar uma música da qual gostamos. As drogas de abuso agem no neurônio dopaminérgico, isto é, neurônios cujo principal neurotransmissor é a dopamina, induzindo um aumento brusco e exacerbado de dopamina no núcleo accumbens, mecanismo comum para praticamente todas as drogas de abuso. Esse sinal é reforçador, associado a sensações de prazer, fazendo com que a busca pela droga se torne cada vez mais provável.

Inúmeros estudos demonstraram que as drogas de abuso ou estímulos ambientais naturais (comer, beber água, fazer sexo, ouvir uma boa música), reconhecidos pelo organismo como prazerosos, geram mudanças no cérebro, mais precisamente nas substâncias químicas chamadas neurotransmissores e seus receptores, responsáveis pela comunicação entre os neurônios.

Assim, as drogas de abuso, além de agirem sobre muitas estruturas do sistema nervoso central, agem também sobre o sistema mesolímbico e o sistema mesocortical, que juntos constituem o sistema de recompensa cerebral,  sendo essa relação de fundamental importância.

O sistema mesolímbico (seta em verde na figura acima) é composto por projeções dopaminérgicas que partem da área tegmentar ventral e chegam, principalmente, ao núcleo accumbens. A área tegmentar ventral é onde se localizam os corpos neuronais dopaminárgicos e é responsável também pelas projeções desses neurônios para as demais estruturas do sistema de recompensa. Já o núcleo accumbens é responsável pelo aprendizado e pela motivação, bem como pela valorização de cada estímulo. É importante salientar que existem projeções dopaminérgicas para outras estruturas cerebrais, tais como o hipocampo, estrutura associada com aprendizagem e memória espaciais; e a amígdala, estrutura responsável pelo processamento do conteúdo emocional de estímulos ambientais. O sistema mesolímbico está relacionado ao mecanismo de condicionamento ao uso da substância, bem como à fissura, à memória e às emoções ligadas ao uso.

Já o sistema mesocortical (seta em azul-claro na figura 4) é composto pela área tegmentar ventral, pelo córtex pré-frontal, pelo giro do cíngulo e pelo córtex orbitofrontal. O córtex pré-frontal (em destaque na cor roxa na figura 4) é responsável pelas funções cognitivas superiores e pelo controle do sequenciamento de ações. O giro do cíngulo, por estar localizado acima do corpo caloso, tem conexões com diversas outras estruturas do sistema límbico e tem as seguintes funções: atenção, memória, regulação da atividade cognitiva e emocional; já o córtex orbitofrontal é responsável pelo controle do impulso e da tomada de decisão. As alterações que ocorrem no sistema mesocortical em decorrência do consumo de substâncias psicoativas estão relacionadas com a compulsão e a perda do controle para o consumo de drogas.

Ambos os sistemas, mesolímbico e mesocortical, funcionam paralelamente entre si e com as demais estruturas cerebrais configurando o sistema de recompensa cerebral, sendo que a dopamina é o principal neurotransmissor presente nesse sistema, porém, não o único. Neurotransmissores como a serotonina, noradrenalina, glutamato e o ácido gama-aminobutírico (GABA) são responsáveis pela modulação do SNC e também estão presentes no sistema de recompensa.